Lymphocytes T, Cellules MAIT, Polyarthrite rhumatoïde, Immunologie, Liquide synovial, Synoviocytes fibroblastiques, Modèles murins d'arthrite, Migration cellulaire

Les cellules MAIT (Lymphocytes T invariants associés aux muqueuses) sont des lymphocytes T non conventionnels, capables de produire des cytokines inflammatoires et des molécules cytotoxiques. Une diminution de leur fréquence et des altérations phénotypiques ont été décrites dans plusieurs maladies auto-immunes. Leur capacité à interagir avec le microbiote et à s'accumuler dans les tissus inflammatoires suggère un rôle potentiel dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde (PR). L'objectif de cette thèse était de caractériser les profils phénotypique, fonctionnel et transcriptomique des cellules MAIT dans le sang et le liquide synovial (LS) de patients atteints de PR, et d'évaluer leur impact sur l'inflammation et les dommages articulaires à l'aide de modèles in vitro et in vivo. Les cellules MAIT ont été analysées par cytométrie en flux dans le sang périphérique de 75 patients PR et 42 témoins sains. 19 patients pour lesquels des échantillons appariés de sang/LS étaient disponibles ont également été inclus. Le séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq, 10x Genomics) a été réalisé sur des échantillons appariés sang/LS de 6 patients PR et 4 témoins. L'effet des cellules MAIT sur le phénotype et l'activation des synoviocytes fibroblastiques (FLS) a été analysé à l'aide d'un modèle de co-culture. Pour finir, les cellules MAIT ont été modulées dans deux modèles murins d'arthrite (arthrite induite à la methylated bovin serum albumin (mBSA) et souris transgénique pour le TNF-α) à l'aide de souris déficientes en cellules MAIT (souris MR1 KO) et d'un inhibiteur pharmacologique de leur activation, l'Ac-6-FP. Les résultats ont montré une diminution significative des cellules MAIT circulantes chez les patients PR, avec un phénotype activé/épuisé (CD69, CD25, Tim-3) et une production accrue d'IL-17 et de granzyme B. Le scRNA-seq a révélé une surexpression de gènes liés à l'activation, à l'épuisement et à la cytotoxicité. Parallèlement à leur déplétion dans le sang, les cellules MAIT étaient enrichies dans le LS, en particulier au début de l'arthrite (<3 semaines). En cytométrie, les cellules MAIT du LS présentaient un phénotype plus activé (CD69, CD25), plus épuisé (PD1), et une expression réduite de CCR6 et CD56. Le scRNA-seq a confirmé ce profil et mis en évidence l'activation des voies IFN de type I. En plus d'une tendance à une augmentation de la production d'IFN-γ et de cytotoxicité, les cellules MAIT du LS sécrétaient davantage d'IL-10 que dans le sang, suggérant à la fois des fonctions régulatrices et inflammatoires. Les cellules MAIT, réduites dans le sang mais enrichies dans le LS, présentent un profil migratoire suggérant leur recrutement articulaire par un gradient de chimiokines (CCL4, CCL7, CXCL9/10, CXCL16). In vitro, les cellules MAIT activées favorisaient l'activation des FLS (expression ICAM1, PDPN, production IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1). L'analyse transcriptomique des FLS exposés à ces cellules MAIT révélait une induction de cytokines inflammatoires, de chimiokines, de gènes IFN-stimulés et d'enzymes dégradant la matrice. Les expériences in vivo ont confirmé le rôle pathogène des cellules MAIT dans deux modèles murins. Dans le modèle mBSA, la délétion des cellules MAIT (souris MR1 KO) et leur inhibition par Ac-6-FP ont réduit significativement la sévérité clinique et histologique. Dans le modèle TNF, l'absence de cellules MAIT (MR1 KO) atténuait l'inflammation articulaire et les dommages structurant, confirmant leur rôle pathogène. En conclusion, les cellules MAIT sont réduites dans le sang mais s'accumulent dans l'articulation, avec un phénotype activé façonné par l'inflammation locale. Leur recrutement semble guidé par un gradient de chimiokines. Localement, elles amplifient l'inflammation par leur cytotoxicité, la production de cytokines et l'activation des FLS. Ces données identifient les cellules MAIT comme des amplificateurs clés de l'inflammation articulaire et des cibles thérapeutiques potentie