Hépatite auto-immune pédiatrique, Variants génétiques rares, Panel de gènes, Dérégulation immune, Voie mTOR, Voie Ras/MAPK, RRAGC, Stéatose hépatique

L'hépatite auto-immune pédiatrique (HAI) est une maladie inflammatoire rare du foie. Des gènes de susceptibilité ont été décrits, mais l'hypothèse de causes monogéniques reste peu explorée. Notre étude vise à identifier des variants génétiques rares et à étudier leurs impact potentiel dans le développement de l'HAI. Il s'agit d'une étude rétrospective multicentrique incluant 98 enfants atteints d'HAI. Un séquençage de type whole exome (n=78 patients) ou whole genome (n=20) a fait l'objet d'une analyse non supervisée, puis ciblée sur 671 gènes liés aux déficits immunitaires primitifs, au lupus, ou affectant les voies RAS/MAPK et mTOR. Les variants ont été sélectionnés selon leur rareté (gnomAD), leur caractérisation (ClinVar, HGMD) et des scores prédictifs (CADD, SIFT, PolyPhen2). Nos travaux mettent en évidence des différences entre les HAI pédiatriques de type 1 et 2, avec un début plus précoce et une sévérité initiale accrue dans les formes de type 2, mais un risque de cirrhose moindre à long terme. Des profils HLA distincts sont associés à chaque type, notamment DRB1*03:01 et DRB1*13:01 pour les HAI de type 1 et DRB1*03:01, DRB1*04:02 et DRB1*07:01 pour l'HAI de type 2. L'analyse génétique a retrouvé un enrichissement en variants dans des voies de signalisation Ras/MAPK et PI3K/AKT/mTOR. L'analyse par panels a permis d'identifier 57 variants rares à haut score de pathogénicité, retrouvés chez 38 patients (39 % de la cohorte). Ils touchaient 42 gènes, incluant RTEL1, PLCG2, RRAGC, PRKAG1, PTPN11 et LZTR1. Les patients porteurs de variant présentaient plus d'atopie et de manifestations dysimmunitaires que les non-porteurs. Le sous-groupe de patients porteurs de variants de la voie mTOR avait des caractéristiques particulières : ils avaient plus de fibrose et de stéatose à la biopsie hépatique, une diminution des lymphocytes B naïfs et des plasmablastes, une augmentation des lymphocytes Th17 et des monocytes classiques, ainsi qu'une signature cytokinique pro-inflammatoire. On observait également une phosphorylation accrue de S6RP dans les lymphocytes T activés et les LCLs de ces patients, en faveur d'une hyperactivation de mTORC1. L'étude fonctionnelle du patient P80, porteur d'un variant de novo p.P87T de RRAGC, a permis de relier l'activation constitutive de mTORC1 à la dérégulation immunitaire observée. Cette mutation est associée à une expansion des monocytes, à élévation des cytokines pro-inflammatoires, et à un défaut de différenciation des lymphocytes B, contribuant probablement à la genèse de l'auto-immunité. Dans un modèle de surexpression dans la lignée hépatocytaire HuH-7, cette mutation induit une stéatose hépatique via une activation de SREBP1 (favorisant la lipogenèse de novo) et une inhibition de TFEB (réduisant la lipophagie). Ceci établit un lien entre hyperactivation de mTORC1, dérégulation immunitaire et stéatose hépatique. Ces résultats soutiennent l'existence de formes monogéniques d'HAI pédiatrique liées à des dérégulations de voies immuno-métaboliques, en particulier de mTORC1. Ils justifient la réalisation d'une évaluation génétique ciblée chez les enfants présentant une HAI atypique ou complexe, afin d'identifier d'éventuelles formes monogéniques. Ils poussent enfin à étudier l'intérêt des traitements inhibiteurs de mTOR ou modulateurs de la voie Ras/MAPK chez les patients HAI.