Leishmania donovani, L-CK1.2, Interaction parasite-hôte, Signalisation de l'hôte, Modulation du métabolisme du fer, Approche multi-omique, Comparaison inter-parasitaire, Eimeria tenella

Leishmania donovani, agent responsable de la leishmaniose viscérale, réside dans la vacuole parasitophore (VP) des macrophages et module leurs principales voies de signalisation pour assurer sa survie. Ces mécanismes ont principalement été identifiés grâce à l'étude du transcriptome et du protéome de macrophages infectés. En revanche, la régulation du phosphoprotéome reste peu explorée, alors que la phosphorylation, de par sa rapidité et sa réversibilité, pourrait jouer un rôle central dans la modulation dynamique de la signalisation cellulaire. Au cours de mon doctorat, j'ai utilisé une approche multi-omique pour étudier cette modulation temporelle induite par L. donovani. Elle se traduit par une déphosphorylation globale et une baisse de l'abondance protéique, affectant notamment les voies MAPKs et l'homéostasie du fer. Je me suis particulièrement intéressée à cette dernière après avoir observé une augmentation de Ftl1, sous-unité de la ferritine, lors de l'infection. Étant donné la toxicité du fer libre, son stockage dans la ferritine est vital pour le macrophage, surtout dans des organes riches en fer comme le foie et la rate. J'ai montré que la ferritine et le coactivateur nucléaire 4 colocalisent au niveau de la VP sans que la ferritine ne soit dégradée, offrant ainsi au parasite un accès direct au fer stocké. De plus, L. donovani favorise l'enrichissement de la ferritine en sous-unités Ftl1, adaptées à des environnements intracellulaires riches en fer, suggérant une préparation de la cellule hôte à ces niches. Cependant, Ftl1 n'est pas essentielle à la survie du parasite, qui compense par d'autres mécanismes, notamment la surexpression de HSPB1, empêchant ainsi la peroxydation lipidique via l'inhibition de la réaction de Fenton. Néanmoins, HSPB1 limite également l'importation de fer, illustrant un équilibre complexe entre protection contre le stress oxydatif et accès au fer. Ces résultats indiquent que L. donovani détourne la dégradation de la ferritine pour se constituer une réserve en fer, tout en bloquant sa libération cytosolique, empêchant ainsi l'induction de la ferroptose. Pour comprendre les bases moléculaires de cette subversion, je me suis intéressée à L-CK1.2, une caséine kinase sécrétée par Leishmania et essentielle à sa survie. J'ai montré que son inhibition à court terme affecte des voies telles que la maturation du phagosome et, à plus long terme, des voies telles que la réponse immunitaire. Cette kinase jouerait donc un rôle central dans la régulation des fonctions du macrophage. Pour évaluer la conservation de ces stratégies, j'ai comparé les modulations de signalisation induites par Leishmania à celles provoquées par Eimeria tenella, un parasite apicomplexe éloigné responsable de la coccidiose aviaire. L'analyse transcriptomique et phosphoprotéomique a révélé une modulation conservée de voies clés comme p53, l'apoptose et l'épissage de l'ARNm. L-CK1.2 et EtROP1 (Eimeria) ciblent ces mêmes fonctions, suggérant une stratégie commune de subversion, centrée sur des processus vitaux de l'hôte. La conservation inter-espèces de ces mécanismes traduit une pression évolutive forte pour le contrôle des fonctions cellulaires critiques, ouvrant la voie à de stratégies thérapeutiques panparasites ciblant ces processus partagés. En conclusion, mon doctorat combine des approches multi-omiques et des analyses mécanistiques pour explorer la subversion de la signalisation macrophagique par Leishmania. Il met en évidence des stratégies originales de survie, comme la séquestration de la ferritine, et révèle des mécanismes conservés d'interaction hôte-parasite, posant les bases de futures recherches sur les effecteurs parasitaires et de nouvelles interventions thérapeutiques contre les maladies parasitaires.