Cancer thoracique, Mésothéliome pleural, Facteur de transcription TEAD, Voie de signalisation Hippo, Coactivateur transcriptionnel YAP/TAZ, Inhibition pharmacologique, ARN interférence, Transcriptome

Le mésothéliome pleural (MP) est une tumeur rare, agressive et de pronostic défavorable, étroitement liée à l'exposition à l'amiante. Malgré des avancées thérapeutiques récentes avec la double immunothérapie (anti-PD1/anti-CTLA4), la survie médiane des patients reste inférieure à deux ans et il y a un besoin urgent de nouvelles cibles thérapeutiques. Ce cancer présente une hétérogénéité histologique avec 3 types majeurs et une grande hétérogénéité moléculaire, désormais mieux appréhendée notamment grâce aux analyses transcriptomiques qui ont permis d'établir des classifications en sous-types et des gradients histo-moléculaires étroitement corrélés au pronostic. Parmi les voies de signalisation fréquemment altérées dans le MP, la voie de signalisation Hippo apparaît comme un acteur clé de la carcinogénèse mésothéliale. Les mutations inactivatrices de ses composants, notamment NF2 et LATS2, favorisent l'activation des co-activateurs transcriptionnels YAP/TAZ, qui exercent leurs effets oncogènes via leur interaction avec les facteurs de transcription de la famille TEAD. Ces derniers, médiateurs terminaux de la voie, représentent des cibles thérapeutiques prometteuses. Toutefois, la famille TEAD comprend quatre membres (TEAD1-4) et leurs fonctions respectives dans le MP restent peu caractérisées. Dans ce contexte, cette thèse a visé à décrypter la contribution et les rôles fonctionnels et transcriptionnels des paralogues TEAD1-4 dans le MP, en combinant des approches pharmacologiques utilisant un panel de sept inhibiteurs, d'invalidation génique (siRNA, CRISPR-Cas9) et des analyses transcriptomiques (RNA-Seq après inhibition ciblée des TEAD). Ces investigations ont été menées sur une large cohorte de lignées cellulaires primaires dérivées de patients, capturant la diversité histologique et moléculaire du MP. Nos résultats démontrent qu'un effet antiprolifératif significatif nécessite l'inhibition combinée de plusieurs isoformes que ce soit par des inhibiteurs ou par ARN interférence. Un grand nombre de lignées sont sensibles à l'inhibition, malgré une variabilité de réponse liée aux mutations et à l'expression génique. L'inhibition simultanée des quatre TEAD induit un effet maximal sur la viabilité cellulaire. Cependant, TEAD1 est le paralogue qui contribue le plus à la prolifération dans une grande majorité de lignées, suivi de TEAD3 et TEAD4. Ce rôle coopératif est corroboré par les analyses transcriptomiques, qui révèle que l'inhibition combinée supprime de façon coordonnée l'expression des gènes du cycle cellulaire tout en activant des signatures inflammatoires et de remodelage de la matrice extracellulaire. Nos résultats positionnent les TEAD comme une cible thérapeutique prometteuse dans le MP et montrent que TEAD1 avec TEAD3 et TEAD4 sont à cibler prioritairement.