Syndrome de Sézary, Lymphome T cutané, Microenvironement, KIR3DL2, TCRCB1, Hétérogénéité tumorale, Mogamulizumab

Les lymphomes T cutanés (CTCL) constituent un groupe rare et hétérogène de lymphomes non hodgkiniens caractérisés par la prolifération clonale de lymphocytes T matures à tropisme cutané. Parmi eux, le syndrome de Sézary (SS) est une variante leucémique agressive définie par une érythrodermie, une lymphadénopathie, et la présence dans le sang, la peau et les ganglions de lymphocytes T CD4' atypiques circulants, appelés cellules de Sézary (CS). En raison de l'absence de marqueurs de surface standardisés et de la complexité de l'immunobiologie du SS, le diagnostic précoce et les options thérapeutiques curatives demeurent un défi majeur. Cette thèse contribue à combler ces lacunes en associant des outils diagnostiques plus fiables à une analyse approfondie des interactions entre la tumeur et son microenvironnement immunitaire afin d'améliorer le pronostic du SS. Dans une première partie, nous avons étudié la valeur ajoutée de KIR3DL2 et TCRBC1 en tant que marqueurs positifs et/ou indirects de clonalité dans le cadre du diagnostic du SS. Notre étude prospective portant sur 570 échantillons sanguins provenant de 256 patients suspectés de CTCL démontre la fiabilité de la combinaison des marqueurs KIR3DL2 et TRBC1 pour le diagnostic précoce de SS, surpassant les critères actuels internationaux. Ces marqueurs permettent de plus de détecter des populations résiduelles circulantes chez des patients considérés en rémission complète sanguine. Nos résultats ont contribué à la mise en place d'un panel harmonisé et partagé au sein du réseau français de cytométrie en flux CytHem-Sézary. Dans une deuxième partie, nous avons mené une étude combinant cytométrie en flux spectrale et imagerie en cytométrie de masse, afin de caractériser les cellules tumorales et leurs interactions avec leurs microenvironnements sanguin et cutané, en fonction de la réponse thérapeutique au mogamulizumab (anticorps monoclonal thérapeutique anti-CCR4). Nous avons identifié des biomarqueurs prédictifs de réponse et de résistance au mogamulizumab impliquant à la fois les cellules tumorales et non tumorales, avec des caractéristiques spécifiques à chaque compartiment. Nos données suggèrent des mécanismes distincts sous-tendant l'efficacité thérapeutique dans le sang et la peau, reposant sur des interactions uniques entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Enfin, nous avons exploré CD38 comme nouvelle cible thérapeutique dans le SS. Bien que principalement associé aux plasmocytes dans le myélome multiple, nons montrons que CD38 est exprimé sur les lignées de cellules de Sézary (SeAx, HuT78) ainsi que sur les CS circulantes de patients. Les analyses en cytométrie en flux, immunohistochimie et single-cell ont confirmé la présence de CD38 dans le sang, la peau et les ganglions, y compris dans les cas transformés. Des essais fonctionnels ont démontré qu'isatuximab, un anticorps monoclonal anti-CD38, induisait une cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose (ADCP) contre les cellules de Sézary. Ces résultats suggèrent l'intérêt thérapeutique du ciblage de CD38 dans les formes réfractaires de SS. En conclusion, nos résultats, par une approche intégrée visant à améliorer le diagnostic précoce et à mieux comprendre les relations tumeur-microenvironnement dans les compartiments sanguin et cutané contribuent à orienter les stratégies de prise en charge clinique des CTCL et d'en améliorer le pronostic.