Déficits immunitaires héréditaires, Interférons, Déficit immunitaire combiné sévère (SCID), Tuberculose, Voie JAK-STAT, Macrophages, Développement des leucocytes

Les interférons (IFNs) jouent un rôle essentiel dans la défense immunitaire contre les agents pathogènes, avec des phases d'activité précoces et tardives qui façonnent les réponses innées et adaptatives. Les IFNs de type I (IFN-α/β) sont rapidement produits par les cellules infectées ou activées après la reconnaissance d'un agent pathogène et agissent via le récepteur IFNAR pour induire un état antiviral par l'expression de gènes stimulés par les interférons. L'IFN de type II (IFN-γ), produit principalement par les cellules NK et les lymphocytes T, active les macrophages et favorise l'élimination des agents pathogènes intracellulaires. Les erreurs innées de l'immunité affectant ces voies de signalisation, notamment les mutations des récepteurs des IFNs, des composants JAK-STAT ou des molécules régulatrices, peuvent altérer la reconnaissance précoce des pathogènes, limiter les réponses antivirales et antibactériennes, ou perturber la résolution de la réponse immunitaire. Nous décrivons ici deux étiologies d'IEI entraînant une altération des réponses aux IFNs. La première concerne la déficience autosomique récessive en JAK1, responsable d'une susceptibilité mendélienne aux maladies mycobactériennes (MSMD) et d'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) syndromique. La gravité clinique est directement reliée à la réponse résiduelle aux IFNs dans les cellules des patients. Les patients SCID présentent une absence complète de réponse aux IFNs de type I et II, tandis que le patient atteint de MSMD montre une altération sélective de la réponse à l'IFN- γ. La seconde est la déficience autosomique récessive en RARRES3, associée à une susceptibilité accrue aux formes graves et récurrentes de tuberculose. RARRES3 est un gène dépendant d'IRF1 et inductible par l'IFN-γ, et nous montrons qu'il est impliqué dans le contrôle de la réplication mycobactérienne intracellulaire. Les macrophages déficients en RARRES3 échouent à contenir une infection mycobactérienne. Dans l'ensemble, l'équilibre entre l'activation précoce et la régulation tardive des réponses aux interférons est essentiel à la défense de l'hôte et au maintien du développement immunitaire.