Pancréas, Îlots de Langerhans, Cellules endocrines, Îlots chimériques, Sécrétion d'insuline

Le diabète de type 1 et de type 2 est respectivement causé par la destruction des cellules bêta productrices d'insuline ou par une sécrétion défectueuse de cette hormone. Ces troubles métaboliques chroniques se caractérisent par une dérégulation de l'homéostasie du glucose. Bien que la physiopathologie du diabète ait été largement étudiée et que la biologie des cellules bêta soit désormais bien décrite, de nombreux aspects de la fonction des îlots pancréatiques nécessitent encore d'être mieux compris. En particulier, il est crucial d'approfondir nos connaissances sur le rôle des signaux émis par les cellules alpha et delta sur les cellules bêta au sein de ces îlots. Dans le cadre de notre étude, nous avons développé un modèle expérimental simple et robuste ne nécessitant pas de manipulations génétiques complexes. Ce modèle nous a permis d'étudier comment les signaux provenant des cellules alpha et delta influencent la sensibilité au glucose, l'expression génique et la fonction des cellules bêta. Pour commencer, nous avons optimisé la stratégie de tri cellulaire par FACS des cellules alpha, bêta et delta précédemment publiée par notre laboratoire, en intégrant à celle-ci CD81 comme marqueur positif pour les cellules alpha. Par la suite, nous avons mis au point un protocole permettant de réagréger les populations cellulaires obtenues après tri FACS. Cela nous a permis de créer des îlots chimériques avec différentes proportions de chaque type de cellule endocrine. En utilisant ceux-ci, nous avons étudié l'effet des cellules alpha et delta sur la sensibilité au glucose, l'expression génétique et la fonction des cellules bêta. Nous avons donc généré des îlots chimériques contenant soit les trois types de cellules endocrines, soit des cellules bêta en combinaison avec des cellules alpha ou delta, soit uniquement composé d'un seul type de cellules endocrines. Nos résultats démontrent que la sensibilité au glucose et l'identité des cellules bêta est indépendante des signaux provenant des cellules alpha et delta. Nous avons identifié un ensemble de gènes, incluant Pro-dynorphine (Pdyn), Fumarate hydratase (Fh1) et Txnip, dont l'expression dans les cellules bêta dépend des signaux provenant des cellules alpha, agissant par l'intermédiaire des récepteurs au glucagon et au glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Enfin, nous avons démontré que dans les cellules bêta de souris, la sécrétion d'insuline médiée par le KCl dépend de l'activation du récepteur au glucagon, tandis que la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose nécessite l'activation du récepteur au GLP-1. Notre modèle s'est également révélé permissif aux transductions avec des particules lentivirales ainsi qu'aux transfections avec des siRNA. Cela en fait un outil précieux pour étudier l'influence de cibles géniques sur différents paramètres des cellules endocrines pancréatiques. Grâce à cette approche innovante, nous apportons de nouvelles perspectives sur les mécanismes régulateurs complexes qui gouvernent le rôle des cellules alpha et delta sur les caractéristiques des cellules bêta au sein des îlots.