NODAL, Blastocyste, Souris, ICM, Embryons, Spécification des lignées, ACTIVIN

NODAL, un ligand de la famille TGFβ qui signale via la voie ACTIVIN/NODAL à travers les co-récepteurs CRIPTO/CRYPTIC et les médiateurs intracellulaires SMAD2/3, est essentiel aux stades péri- et post-implantatoires du développement de la souris, où il coordonne la formation de l'axe embryonnaire et la gastrulation. Malgré ce rôle bien établi, sa contribution aux stades préimplantatoires est restée largement inexplorée. La transcription de Nodal est détectable dès le stade de morula compactée, et tous les composants essentiels de la voie de signalisation ; ligands, co-récepteurs et médiateurs SMAD ; sont exprimés tout au long des stades préimplantatoires, suggérant que l'embryon est pleinement capable de répondre à NODAL avant l'implantation. Pour étudier les besoins précoces de NODAL, nous avons comparé des embryons Nodal-/- se développant in utero avec ceux cultivés in vitro, permettant ainsi de distinguer les effets des ligands maternels de ceux de NODAL zygotique. Cette analyse a révélé que les contributions maternelles masquent normalement des défauts critiques apparaissant en l'absence de NODAL zygotique. In vitro, les embryons Nodal-/- ne parviennent pas à maintenir leur masse cellulaire interne (ICM), qui est progressivement perdue par apoptose, démontrant que NODAL est nécessaire de l'embryon jour 2,5 (E2,5) à E4,5 pour assurer la survie des cellules pluripotentes de l'ICM. En revanche, l'inhibition pharmacologique de la voie ACTIVIN/NODAL entraîne un phénotype moins sévère : les embryons forment toujours des cellules de type épiblaste et endoderme primitif, mais l'expansion et la maturation de ces dérivés de l'ICM sont altérées. Cette divergence entre l'ablation génétique et l'inhibition de la voie suggère que certaines fonctions précoces de NODAL pourraient agir indépendamment des médiateurs canoniques ou être partiellement compensées par des composants maternels de la signalisation. Sur le plan mécanistique, NODAL pourrait influencer la survie et l'expansion des cellules de l'ICM en régulant l'expression des facteurs de pluripotence tels que NANOG, SOX2 et OCT4, assurant ainsi qu'un pool suffisant de cellules compétentes soit disponible pour la ségrégation des lignées et le développement post-implantatoire. Ces résultats montrent que NODAL joue un rôle précoce jusque-là sous-estimé, définissant une fenêtre critique pendant laquelle l'activité zygotique de NODAL est indispensable pour prévenir l'apoptose et maintenir le potentiel développemental de l'ICM. Au-delà de sa fonction connue dans la gastrulation, NODAL précoce est essentiel pour coordonner les premières étapes de la progression des lignées, soutenir l'émergence et la maturation des précurseurs de l'épiblaste et de l'endoderme primitif, et garantir la formation d'un épiblaste robuste capable de soutenir la morphogenèse post-implantatoire. Dans l'ensemble, ces observations soulignent le rôle dual de NODAL dans l'embryogenèse murine, agissant à la fois avant et après l'implantation pour intégrer survie cellulaire, maintien de la pluripotence et compétence développementale de l'embryon, fournissant ainsi une base pour de futures études visant à élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents à la spécification précoce des lignées et à l'interaction entre la signalisation NODAL maternelle et zygotique au cours du développement des mammifères.