Génétique du développement de la souris, Asymétrie droite/gauche, Cils motiles, Flux du nœud, Boucle du tube cardiaque embryonnaire, Progéniteurs cardiopulmonaires, Transcriptomique appariée, Imagerie tridimensionnelle, Hétérotaxie, Situs inversus totalis

L'asymétrie droite/gauche est essentielle à l'organogenèse chez les mammifères. La rupture de symétrie chez la souris est considérée actuellement au niveau du flux de liquide vers la gauche dans le nœud. Bien que la cascade moléculaire en aval du flux ait été analysée en profondeur, le rôle du flux pour déterminer l'organogenèse asymétrique finale reste mal compris. Pendant ma thèse, j'ai utilisé un modèle murin mutant pour le gène des cils motiles Ccdc40. J'ai montré que le flux dans le nœud est inexistant chez ces mutants mais que, de manière surprenante, 70% des fœtus ont des organes correctement asymétriques. Il n'y a que 30% des fœtus avec des défauts cliniques de latéralité : 15% avec situs inversus totalis et 15% avec un syndrome d'hétérotaxie avec isomérie gauche et malformations congénitales cardiaques. Par conséquent, je démontre que le flux dans le nœud n'est pas indispensable pour l'établissement de l'asymétrie, mais plutôt pour biaiser les asymétries dans la bonne orientation. Mes résultats montrent également que le phénotype d'abrogation du flux est différent du phénotype en absence de Nodal. Des études antérieures au laboratoire avaient en effet mis en évidence une hétérotaxie avec isomérisme droite, totalement pénétrante. Dans les mutants Ccdc40 j'ai effectué un traçage génétique de Nodal et une analyse géométrique de la boucle cardiaque embryonnaire, et ainsi trouvé que, comme à la naissance, il y a pendant l'embryogenèse trois groupes morphogénétiques de mutants. Par séquençage d'ARN dans les progéniteurs cardiaques, en comparant la droite et la gauche, je montre que le transcriptome asymétrique permet aussi de distinguer trois groupes moléculaires, dont la voie WNT est la principale signature. Dans cette voie, le gène Ccn4 est prédit pour être le plus important déterminant des trois groupes de mutants. Par hybridation in situ, j'ai montré que ce gène s'exprime spécifiquement dans les progéniteurs cardiopulmonaires gauches chez les contrôles, mais qu'il présente trois phénotypes d'expression chez les mutants, validant les données transcriptomiques et rappelant les trois groupes de latéralité cardiaque et pulmonaire à la naissance. Mes résultats apportent un nouvel éclairage dans le domaine de la génération de l'asymétrie et la compréhension des défauts de latéralité.