Maladie d'Alzheimer, Microglie, TLR9, Lysosome, Amyloïde-β, Inflammation

La maladie d'Alzheimer (MA) est la première cause de démence dans le monde sans traitement curatif développé à ce jour. La MA est caractérisée par deux types de dépôts dans le système nerveux central (SNC) : les plaques amyloïdes extracellulaires et les enchevêtrements neuro-fibrillaires au sein des neurones. Le récepteur Toll-like 9 (TLR9) est un récepteur de l'immunité innée qui reconnaît l'ADN double-brin (ADNdb) avec des motifs CpG retrouvé chez certains pathogènes et dans l'ADN mitochondrial, et permet aux cellules d'induire des réponses immunitaires. Bien que la voie de signalisation TLR9 ait été associée à la MA notamment par son action à la périphérie, son rôle dans le SNC est toujours incertain. Dans ce projet, nous montrons que l'ADNdb extranucléaire s'accumule chez les souris APP23, un modèle progressif de la MA, notamment à proximité des microglies recrutées aux sites de plaques d'amyloïde-ß (Aß). Par ailleurs, nous avons également détecté la présence d'ADNdb extranucléaire dans des échantillons port-mortem de cerveau de patients atteints de la MA. Dans le modèle APP23, l'absence du TLR9 atténue la transition des microglies homéostatiques vers un phénotype de microglies réactives, et favorise leur reprogrammation en cellules M2 anti-inflammatoires. De plus, cette reprogrammation s'accompagne d'une restauration de l'homéostasie et des fonctions lysosomales, primordiales pour l'élimination des peptides Aß. Par ailleurs, la stimulation chronique du TLR9 chez une lignée microgliale humaine sensibilise les cellules à la perméabilisation lysosomale un fois celle-ci induite. Le traitement des cellules avec AZP2006, un composé en phase clinique pour le traitement de la paralysie supranucléaire progressive qui inhibe également l'activation du TLR9, permet d'atténuer cette perméabilisation. Enfin, la délétion du TLR9 chez les souris APP23 leur confère une protection contre la perte neuronale dans l'hippocampe et les déficits cognitifs associés à la maladie. La pathologie amyloïde est également réduite spécifiquement chez les souris mâles. Nos résultats ont ainsi identifié un rôle crucial du TLR9 dans la MA, notamment dans la régulation de l'activation des microglies ainsi que de leurs fonctions lysosomales, deux facteurs influençant la progression de la MA. Cibler la voie de signalisation du TLR9 ainsi que les fonctions lysosomales constitue donc une stratégie adéquate pour réduire la sévérité de la pathologie amyloïde et traiter les patients atteints de MA.