Nanoparticules d'or, Nanomédecine contre le cancer, Thérapie photothermique, Biodégradation des nanoparticules, Microscopie électronique, Trafic intracellulaire, Accumulation lysosomale

L'essor des nanotechnologies a considérablement fait progresser la recherche biomédicale, ouvrant la voie à de nouvelles approches pour le diagnostic et la thérapie. Cette thèse explore le devenir intracellulaire, la biotransformation et le potentiel thérapeutique des nanoparticules métalliques, notamment les nanoclusters d or dérivés du thiomalate d'or sodique et les nanofleurs d'oxyde de fer et d'or, dans le traitement du cancer. La première partie étudie la formation et la transformation des Aurosomes, une classe récemment identifiée de structures d'or intracellulaires se formant dans les lysosomes après internalisation de nanoparticules ou exposition à des précurseurs d'or. Ces nanostructures denses et riches en or évoluent dynamiquement sous l'influence du milieu acide et enzymatique lysosomal. Leur formation représente un processus de transformation biogénique, où l'or subit réorganisation, agrégation et biominéralisation en réponse aux conditions cellulaires. En combinant des modèles in vitro et in vivo, nous avons mis en évidence l'impact des propriétés physicochimiques du précurseur sur la croissance et la stabilité des Aurosomes, révélant des patterns distincts de biominéralisation dépendant du microenvironnement. En s'appuyant sur ces connaissances, la deuxième partie de cette thèse se concentre sur la dégradation et la biodistribution des GIONFs, en étudiant leur comportement dans différents compartiments biologiques. Nos résultats montrent que les GIONFs subissent une dégradation spécifique au site d'accumulation, avec une réduction de taille plus prononcée dans le foie, indiquant une activité enzymatique et acide accrue. De plus, nous avons observé des voies de dégradation distinctes pour les composants en or et en oxyde de fer, confirmant que les nanoparticules hybrides sont dégradées de manière séquentielle et non comme une entité unique. Malgré leur dégradation, les GIONFs conservent leur efficacité photothermique, garantissant leur potentiel pour les thérapies basées sur l'hyperthermie tout en étant progressivement éliminés par l'organisme. La dernière partie de ce travail examine les applications thérapeutiques de la thérapie photothermique médiée par les GIONFs chez des souris porteuses de cholangiocarcinomes. Nos résultats montrent que l'hyperthermie modérée induit un remodelage du microenvironnement tumoral (TME), caractérisé par une déstabilisation du réseau de collagène, une déplétion des fibroblastes associés au cancer (CAFs) et une augmentation de la perméabilité de la matrice extracellulaire (ECM). Cependant, nous avons démontré que la seule modification de l'ECM ne suffisait pas à déclencher une réponse immunitaire robuste. Ce n'est que lorsque la PTT médiée par les GIONFs a été combinée à l'immunothérapie anti-PD-1 que nous avons observé une infiltration accrue des lymphocytes T CD8+ et une suppression significative de la croissance tumorale, confirmant ainsi que les barrières mécaniques et immunitaires doivent être ciblées simultanément pour une efficacité thérapeutique optimale. Cette thèse enrichit la nanomédecine en apportant des connaissances sur la biotransformation des nanoparticules, leur dégradation lysosomale et la modulation de l'ECM. Nos résultats démontrent le potentiel des GIONFs pour associer hyperthermie et immunothérapie dans le traitement des tumeurs riches en ECM.