| Resumé |
Introduction: La mastocytose est un groupe de maladies rares caractérisées par l'accumulation anormale de mastocytes clonaux dans divers tissus. La majorité des cas diagnostiqués porte une mutation somatique activatrice du gène KIT, la plus fréquente étant la mutation KIT p.D816V. Cependant, cette mutation n'explique pas à elle seule l'hétérogénéité de la maladie. Dans les formes agressives de la maladie, sont retrouvées des mutations fréquentes dans l'hématopoïèse clonale, alors que dans les formes indolentes, aucune mutation n'a encore été documentée. De plus, la mutation de KIT dans les modèles murins n'induit pas de mastocytose, suggérant l'implication d'autres facteurs génétiques dans le développement de la maladie. Dans les rares cas de formes familiales de mastocytose, la mutation somatique KIT D816V, létale durant le développement et donc non-transmissible, a été retrouvée, mais aucune mutation germinale n'a été identifié. Récemment, des formes familiales d'activation mastocytaire ont été associées à une augmentation du nombre de copie du gène TPSAB1 dans la population générale. Le gène TPSAB1 code pour la chaîne alpha de la tryptase, principale protéase exprimée par les mastocytes, et est surexprimé dans les mastocytoses sporadiques. Cette condition, connue sous le nom d'alpha-tryptasémie héréditaire, est diagnostiquée par PCR en goutelettes. Objectif: Notre objectif est de rechercher les gènes impliqués dans les formes familiales de mastocytose, par séquençage de l'exome et analyse de liaison. Méthodes et résultats: Nous avons examiné une cohorte de familles avec au moins deux cas de mastocytose. Nous avons effectué un séquençage de l'exome de cellules mononucléées issues du sang périphérique de 54 individus appartenant à 12 familles, et répartis en 23 patients diagnostiqués de mastocytose, 13 apparentés avec signes d'allergie et 18 apparentés sains. La PCR digitale en gouttelettes a confirmé que l'alpha-tryptasémie héréditaire n'était pas responsable des mastocytoses familiales, puisqu'aucun cas n'a été détecté. De façon intéressante, tous les patients diagnostiqués de mastocytose avaient au moins une copie du gène TPSAB1, alors que certains individus sains ou allergiques n'en avaient aucune. Le séquençage de l'exome a montré un nombre important de variants communs à tous les patients diagnostiqués de mastocytose (72,211 variants). Une approche plus stringente, par analyses statistiques et prédiction de l'effet, a réduit le nombre à 2,196 mutations avec impact sur la protéine. L'analyse de liaison a identifié des positions d'intérêt sur les chromosomes 1, 4, 16 et 19. En croisant ces résultats, nous avons identifié 6 gènes candidats: MADCAM1, GRIN3B, GZMM, CNN2, PDE4DIP et ODF3L2. Certains de ces gènes étaient atteints simultanément chez quelques patients atteints de mastocytose familiale et ont été rapportés dans des études de mastocytose sporadique ou de maladies en relation avec le mastocyte dans la littérature. Conclusion: Notre analyse suggère qu'il n'y a pas un gène responsable des formes familiales de mastocytose. Par contre, nous avons identifié plusieurs gènes, dont la majorité pourrait contribuer à la migration et à l'activation des mastocytes. Ces gènes pourraient potentiellement collaborer avec le récepteur KIT, constitutionnellement activé, pour induire l'accumulation anormale et l'activation des mastocytes mutés. Des études fonctionnelles sont nécessaires pour valider ces hypothèses et explorer le potentiel de ces gènes comme cibles pour de nouveaux traitements de la mastocytose avec les inhibiteurs connus de la kinase KIT. |