Vaccin, Thérapeutique, Survivine, Axitinib, Vascularisation, Rein

Notre équipe ayant déjà établi la preuve de concept qu'un vaccin thérapeutique à longs peptides ciblant la survivine (SVX) ralentit la croissance de plusieurs tumeurs murines avec des régressions complètes dans 30 % des cas, mais des rechutes encore fréquentes. Le présent travail a exploré l'hypothèse qu'une modulation transitoire de l'angiogenèse pouvait durablement renforcer cette réponse vaccinale.Le sunitinib, inhibiteur de tyrosine-kinases (TKI) anti-VEGFR, a d'abord été combiné au vaccin : la synergie n'a été observée que lorsque le TKI précédait la vaccination, révélant l'existence d'une « fenêtre de normalisation » vasculaire indispensable à l'infiltration lymphocytaire. Toutefois, la toxicité cumulative du sunitinib et son recul en pratique clinique ont conduit à substituer l'axitinib, mieux toléré et désormais recommandé en première ligne du carcinome rénal métastatique. Afin de disposer d'un cadre expérimental reflétant la complexité vasculaire ciblée par les anti-angiogéniques, le modèle CT26 sous-cutané utilisé pour le criblage initial a été remplacé par un modèle orthotopique de carcinome rénal RENCA-Luc, une des pathologies de référence pour l'étude des TKI. Dans ce contexte, la séquence « axitinib (j5-13) --> vaccin SVX (j14, j20) --> anti-PD-1 (j15 -J19- J23- 27) » a été caractérisée de façon exhaustive. L'axitinib induit d'abord une régression endothéliale, puis, après son arrêt, une phase de normalisation vasculaire, une hypoxie réduite (50 %) et une contraction significative des cellules myéloïdes suppressives. L'administration du vaccin au cœur de cette fenêtre provoque l'accumulation intratumorale de lymphocytes CD8+ NKG2D^high/Granzyme B+ et de lymphocytes T helper 1, corrélée à une chute des Treg et à l'inhibition de la glycolyse des MDSC. Les CD8+ ainsi recrutés sécrètent CXCL10 et CXCL12, instaurant une boucle d'amplification qui accroît encore l'infiltrat effecteur.Le blocage ultérieur de PD-1 lève la signalisation inhibitrice résiduelle : la prolifération Ki-67 des compartiments CD4+ et CD8+ est multipliée par cinq, la polyfonctionnalité (IL-2, IFN-gamma;, GM-CSF) est restaurée, et l'efficacité cytotoxique ex vivo atteint 95 % de lyse des cellules RENCA-Luc en vingt-quatre heures. In vivo, plus de 60 % des souris traitées présentent une éradication complète de la tumeur rénale orthotopique. Ces données établissent qu'un séquençage temporel rigoureux « axitinib --> fenêtre vasculaire normalisée --> vaccination SVX --> blocage PD-1 » convertit un carcinome rénal « froid » en micro-environnement hautement immunogène et garantit une destruction tumorale rapide et durable, fournissant ainsi un rationnel solide pour la traduction clinique de cette triple combinaison.